Logo

Место препарата Стелара® в терапии болезни Крона и язвенного колита согласно отечественным и международным клиническим рекомендациям

Содержание
-

В отечественных клинических рекомендациях указано, что все биологические препараты могут быть использованы в качестве препаратов 1 и 2 линии терапии при воспалительных заболеваниях кишечника[1][2]

-

В соответствии с отечественными клиническими рекомендациями ингибиторы интерлейкина-12/23 (устекинумаб) и ингибиторы а4в7-интегрина (ведолизумаб) являются эффективными терапевтическими режимами при индукции и поддержании ремиссии болезни Крона в случае резистентности, непереносимости и зависимости к глюкокортикостероидами и/или неэффективности/непереносимости иммунодепрессантов[1][2]

-

Стелара® продемонстрировала высокие результаты удержания ответа на терапию при БК и ЯК. Устекинумаб может быть назначен в качестве 1-ой и последующих линий терапии в комбинации с глюкокортикостероидами или без них[3][4][5]

-

Нормативной документацией и РКИ продемонстрирована эффективность применения препарата Стелара® (устекинумаб) как у бионаивных пациентов, так и при неэффективности/непереносимости иФНО-а и ведолизумаба[6][7][8][9]

-

У пациентов, которые изначально лечились и-ФНО с первичным отсутствием ответа, AGA рекомендует использовать устекинумаб и ведолизумаб. В случае развития вторичной резистентности AGA рекомендует использовать адалимумаб или устекинумаб, в качестве альтернативы предлагает ведолизумаб[2][5][7][10]

-

Стелара® — препарат выбора у бионаивных пациентов при БК и ЯК[3][4][7]

-

Стелара® превосходит ведолизумаб по вероятности достижения клинической ремиссии при ВЗК[7][9][11]

-

Стелара® обеспечивает быстрый клинический ответ и быстрое снижение выраженности симптомов при ЯК[4][5]

Болезнь Крона и язвенный колит: современные проблемы терапии

Обе нозологии — болезнь Крона и язвенный колит — относятся к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК) и имеют много сходных этиопатогенетических аспектов. Ключевыми отличиями между БК и ЯК являются локализация воспалительного процесса и природа воспалительных изменений:[1][2]

  • Болезнь Крона может поражать любой отдел ЖКТ (от ротовой полости до анального отверстия) с преимущественной локализацией патологического процесса в терминальном отделе подвздошной кишки
  • Язвенный колит, наоборот, ограничивается поражением только толстой кишки. На микроскопическом уровне ЯК ограничивается поражением слизистой оболочки толстой кишки, в то время как БК поражает всю стенку кишки

Ввиду известной общности этологии и патогенеза БК и ЯК, терапевтические алгоритмы этих ВЗК также характеризуются единой направленностью.[1][2] Целями терапии БК, а также ЯК, являются индукция ремиссии и ее поддержание без ГКС, профилактика осложнений, предупреждение операции, а при прогрессировании процесса и развитии опасных для жизни осложнений – своевременное назначение хирургического лечения.[1][2] Лечебные мероприятия при БК и ЯК включают назначение лекарственных препаратов, хирургическое лечение, психосоциальную поддержку и диетотерапию.[1][2]

Согласно отечественным Клиническим рекомендациям (КР), лекарственные препараты, назначаемые пациентам с БК, условно подразделяются на:[1]

Доказанной эффективностью обладают ингибиторы фактора некроза опухоли. Возможность широкого применения биосимиляров увеличивает частоту переключения внутри класса и-ФНО. Однако переключение внутри класса может снизить эффективность последующих линий терапии с сохранением активности заболевания[10].

Преимущества переключения на ГИБП с другим механизмом действия при потере эффективности на первый иФНО-а расширяет возможности терапии в сравнении с переключением на другой иФНО-а. У пациентов, которые изначально лечились антагонистом ФНО-α с первичным отсутствием ответа, AGA рекомендует использовать устекинумаб и ведолизумаб.[5][10]

В КР также акцент ставится на ГИБП:

Устекинумаб является действующим веществом препарата Стелара®. Стелара® (устекинумаб) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgIk, которое специфично связывается с общей единицей белка р40 ИЛ-12 и ИЛ-23 человека. Ингибирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23 человека, предотвращая связывание р40 с рецептором ИЛ-12Rβ1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток.[12]

Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он вырабатывается с применением технологии рекомбинантных ДНК в клетках яичников китайского хомячка (СНО). Ведолизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG1, которые специфически связываются с а4b7-интегрином и селективно блокируют взаимодействие а4b7-интегрина с молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1).

Место препарата Стелара® (устекинумаб) в терапии различных форм болезни Крона

Анализ Российских Клинических рекомендаций по диагностике и лечению болезни Крона у взрослых (2020) показал, что ингибитор интерлейкинов-12/23 Стелара® (устекинумаб) востребован при широком спектре клинических форм БК в случае:[1]

Уровень убедительности доказательств (УУД) и уровень достоверности доказательств (УДД) эффективности / безопасности применения препарата Стелара® (устекинумаб) у взрослых пациентов с БК включает рекомендации по приведенным ниже нозологическим категориям[1]:

В указанных клинических случаях Российскими Клиническими рекомендациями по диагностике и лечению болезни Крона у взрослых (2020) регламентировано применение ингибитора интерлейкинов-12/23 Стелара® (устекинумаб) при индукции ремиссии. При эффективности индукционного курса препаратом Стелара® (устекинумаб) рекомендовано рассмотреть переход на длительное (многолетнее) поддерживающее лечение[1].

Таблица 1 — Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
Таблица 2 — Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
Место препарата Стелара® (устекинумаб) в терапии различных форм язвенного колита

Согласно Российских Клинических рекомендаций по диагностике и лечению язвенного колита у взрослых применение препарата Стелара® (устекинумаб) рекомендован при:[2]

В терапии ЯК тофацитиниб, ведолизумаб и устекинумаб могут быть назначены в качестве 1-ой и последующих линий терапии в комбинации с глюкокортикостероидами или без них[2].

Обзор международных Клинических рекомендаций

Место препарата Стелара® (устекинумаб) в терапии различных форм болезни Крона

Индукция ремиссии у пациентов, ранее не получавших биологическую терапию, с первичным отсутствием ответа или вторичной потерей ответа на терапию

Клиническими рекомендациями American Gastroenterological Association (AGA) регламентировано для индукции и поддержания ремиссии у бионаивных пациентов с болезнью Крона рассмотреть назначение препаратов:[6][8]

Сравнительная оценка препараторов (ведолизумаб) и Стелара® (устекинумаб) показала, что Стелара® (устекинумаб) обладает преимуществами по совокупной оценке УДД и УУР:[6][8]

Здесь следует особо подчеркнуть, что, в соответствии с цитируемой нормативной документацией, Стелара® (устекинумаб) является предпочтительным лекарственным средством в данных нозологических группах по сравнению с ведолизумабом.


Комбинированная терапия для индукции и поддержания ремиссии

Для индукции ремиссии у пациентов, ранее не получавших биологическую терапию, с первичным отсутствием ответа или вторичной потерей ответа на терапию, в Клинических рекомендациях AGA рассматриваются варианты комбинированной терапии.[6][8]

К сожалению, на момент написания обзора рандомизированных клинических исследований (РКИ) для получения данных о комбинированной терапии с использованием ведолизумаба или устекинумаба с тиопурином или метотрексатом не проводились.[6][8]


Рекомендация 5C

У взрослых амбулаторных пациентов с БК средней и тяжелой степени тяжести AGA не дает рекомендаций относительно использования устекинумаба или ведолизумаба в комбинации с тиопуринами или метотрексатом вместо монотерапии биологическими препаратами для индукции и поддержания ремиссии (нет рекомендаций)

Вместе с тем, в рамках регистрационных клинических исследований было показано, что применение устекинумаба при ВЗК в виде монотерапии без иммуносупрессоров ассоциировано с высокой степенью эффективности проводимой терапии:[7][13]

  • В исследовании UNIFI каждый третий бионаивный пациент со среднетяжелой и тяжелой болезнью Крона к 3-й неделе терапии препаратом Стелара® (устекинумаб) продемонстрировал клинический ответ – снижение ≥100 баллов от исходного индекса Беста (СDAI)1[13].
  • В исследовании SEAVUE клиническая ремиссия (CDAI<150) у пациентов БК была достигнута уже на 2-й неделе терапии препаратом Стелара® (устекинумаб). Эффект сохранялся в течение 52 недель наблюдения[14].
  • Согласно исследованию IM-UNITI, в долгосрочном периоде наблюдения[15][16]:
Место препарата Стелара® (устекинумаб) в терапии различных форм язвенного колита

Тяжелый и тяжелый активный ЯК с неэффективностью/непереносимостью стандартной терапии

Актуальные рекомендации ECCO относительно терапии ЯК рассматривают в качестве методов индукции ремиссии средне-тяжелого и тяжелого активного ЯК с неэффективностью/непереносимостью стандартной терапии препараты:


УДД и УУР для всех предложенных терапевтических подходов равнозначны и имеют высокое качество и убедительный уровень доказательств, за исключением препарата ведолизумаб (Рисунок 1), который обладает низким качеством доказательной базы, что не в полной мере удовлетворяет требованиям препаратов выбора.[5][17]

Рисунок 1 — Новые рекомендации ECCO по лечению язвенного колита (2021) — выбор биологического препарата первой линии[5]

-
-

Согласно новым рекомендациям ECCO по лечению язвенного колита (2021) ведолизумаб рекомендован (сильная рекомендация) для индукции ремиссии у пациентов с умеренно-тяжелым активным ЯК, у которых наблюдается неадекватный ответ или непереносимость традиционной терапии[17]

-

ECCO классифицируют низкое качество доказательств ведолизумаба у данной категории пациентов[17]

ECCO комментирует низкое качество доказательств ведолизумаба для индукции ремиссии у пациентов с умеренно-тяжелым активным ЯК, у которых наблюдается неадекватный ответ или непереносимость стандартной терапии[17]:

Выбор препарата в зависимости от риска инфекции пациента (рекомендации ECCO) для ЯК и БК

Мета-анализ данных клинических испытаний 4 135 пациентов, получавших терапию иФНО-а в рамках РКИ, показал, что частота оппортунистических инфекций составляет 0,9%[7].

Такой результат представляет двукратное увеличение риска инфекций, включая туберкулез, простой герпес, кандидоз, опоясывающий герпес, ЦМВ, ВЭБ (ОР 2,05; 95% ДИ от 1,10 до 3,85). Относительный риск туберкулеза составил 2,52 (95% ДИ от 0,62 до 10,21)[7].

Перед лечением следует проводить скрининг, как и при лечении иФНО-а. Препараты ведолизумаб и Стелара® (устекинумаб) противопоказаны пациентам с активным туберкулезом, сепсисом или оппортунистическими инфекциями. При развитии тяжелой инфекции прием обоих препаратов следует прекратить[7].

Заключение

На основании обзора клинических рекомендаций можно сделать следующие выводы:
-

Стелара® (устекинумаб) рекомендован для индукции и поддержания ремиссии у бионаивных пациентов с ВЗК.

-

Стелара® (устекинумаб) обеспечивает быстрое развитие кинического ответа:

 — Исследование UNIFI - снижение ≥100 баллов от исходного СDAI к 3-й неделе;

 — Исследование SEAVUE – CDAI < 150 достигнуто на 2-й неделе.

-

Стелара® (устекинумаб) продемонстрировал высокие результаты удержания ответа на терапию:

 — Исследование SEAVUE - эффект сохранялся в течение 52 недель наблюдения;

 — Исследование UNITI LTE:

  • стабильная ремиссия у бионаивных пациентов с БК 3 года;
  • в зависимости от режима терапии 90-93% пациентов – бесстероидная 5-летняя ремиссия.
-

Стелара® (устекинумаб) подтверждает свою долгосрочную эффективность в большой когорте пациентов с активной болезнью Крона в реальной клинической практике.

-

У пациентов с ВЗК Стелара® (устекинумаб) продемонстрировала преимущества в сравнении с ведолизумабом:

 — Стелара® (устекинумаб) превосходит ведолизумаб по вероятности достижения клинической ремиссии при индукционной терапии БК.

 — Стелара® (устекинумаб) - возможность применения не только у бионаивных пациентов, но и при неэффективности/ непереносимости иФНО-а и ведолизумаба.

 — Стелара® (устекинумаб) способствует быстрому снижению симптомов у пациентов с БК при потере ответа на иФНО-а и ведолизумаб уже после первого индукционного введения.

Стелара® в терапии БК и ЯК — это уникальный баланс эффективности системного биологического препарата и безопасности селективного:


Список сокращений

БК — Болезнь Крона
ВЗК — Воспалительные заболевания кишечника
ВЭБ — Вирус Эбштейна-Барра
ГИБП — Генно-инженерные биологические препараты
ГКС — Глюкокортикостероиды
ДИ — Доверительный интервал
ЖКТ — Желудочно-кишечный тракт
ИЛ — Интерлейкин
КР — Клинические рекомендации
ОР — Отношение рисков
РКИ — Рандомизированные клинические исследования
УДД — Уровень достоверности доказательств
УУД — Уровень убедительности доказательств
ФНО — Фактор некроза опухоли
ЯК — Язвенный колит
AGA — American Gastroenterological Association
СDAI — Crohn’s disease activity index (индекс Беста или индекс активности болезни Крона)
ECCO — European Crohn’s and Colitis Organisation
IgG1 — Immunoglobulin G

CP-295076


121614, Москва, Крылатская ул., 17, корп. 3

Использованная литература

Рубрикатор КР (Интернет). (цитируется по 7 ноябрь 2021 г.). Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/176_1
Рубрикатор КР (Интернет). (цитируется по 29 ноябрь 2021 г.). Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/193_1
269076.pdf (Интернет). (цитируется по 15 ноябрь 2021 г.). Доступно на: https://downloads.hindawi.com/journals/cjgh/2005/269076.pdf
496739.pdf (Интернет). (цитируется по 15 ноябрь 2021 г.). Доступно на: https://www.karger.com/Article/PDF/496739
Torres J, Bonovas S, Doherty G, Kucharzik T, Gisbert JP, Raine T, и др. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: Medical Treatment. Journal of Crohn’s and Colitis. 1 январь 2020 г.;14(1):4–22.
Feuerstein JD, Ho EY, Shmidt E, Singh H, Falck-Ytter Y, Sultan S, и др. AGA Clinical Practice Guidelines on the Medical Management of Moderate to Severe Luminal and Perianal Fistulizing Crohn’s Disease. Gastroenterology. июнь 2021 г.;160(7):2496–508.
Lamb CA, Kennedy NA, Raine T, Hendy PA, Smith PJ, Limdi JK, и др. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut. декабрь 2019 г.;68(Suppl 3):s1–106.
Ho EY, Singh S, Terdiman JP. Providing the Best Care for Patients With Crohn’s Disease: An Examination of the New AGA Clinical Practice Guidelines on the Medical Management of Moderate to Severe Luminal and Perianal Fistulizing Crohn’s Disease. Gastroenterology. июнь 2021 г.;160(7):2557–62.
Rayer C, Roblin X, Laharie D, Caron B, Flamant M, Dewitte M, и др. P665 Which second-line biologic after anti-TNF failure during Crohn’s disease: Ustekinumab or vedolizumab, a multicentre retrospective study. Journal of Crohn’s and Colitis. 15 январь 2020 г.;14(Supplement_1):S547.
Gomollón F, Dignass A, Annese V, Tilg H, Van Assche G, Lindsay JO, и др. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management. Journal of Crohn’s and Colitis. 1 январь 2017 г.;11(1):3–25.
Cerpa Arencibia A, Suarez Ferrer C, Poza Cordón J, Martín Arranz E, Ramírez L, Martín Arranz MD. P679 What is the best strategy after failure to anti-TNF? Ustekinumab or other anti-TNF? Journal of Crohn’s and Colitis. 15 январь 2020 г.;14(Supplement_1):S554.
Государственный реестр лекарственных средств (Интернет). (цитируется по 17 ноябрь 2021 г.). Доступно на: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=b99215e0-5215-439b-b3ba-88f1ed98b73e&;
Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R, O’Brien CD, Zhang H, Johanns J, и др. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 26 сентябрь 2019 г.;381(13):1201–14.
European Crohn´s and Colitis Organisation - ECCO - OP02 Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in Moderate-to-Severe Crohn’s Disease: The SEAVUE study (Интернет). (цитируется по 3 декабрь 2021 г.). Доступно на: https://www.ecco-ibd.eu/publications/congress-abstracts/item/op02-ustekinumab-versus-adalimumab-for-induction-and-maintenance-therapy-in-moderate-to-severe-crohn-s-disease-the-seavue-study.html
Hanauer SB, Sandborn WJ, Feagan BG, Gasink C, Jacobstein D, Zou B, и др. IM-UNITI: Three-year Efficacy, Safety, and Immunogenicity of Ustekinumab Treatment of Crohn’s Disease. J Crohns Colitis. 1 январь 2020 г.;14(1):23–32.
Sandborn WJ, Rebuck R, Wang Y, Zou B, Adedokun OJ, Gasink C, и др. Five-Year Efficacy and Safety of Ustekinumab Treatment in Crohn’s Disease: The IM-UNITI Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 19 февраль 2021 г.;S1542-3565(21)00203-2.
Raine T, Bonovas S, Burisch J, Kucharzik T, Adamina M, Annese V, и др. ECCO Guidelines on Therapeutics in Ulcerative Colitis: Medical Treatment. J Crohns Colitis. 12 октябрь 2021 г.;jjab178.
Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, Hanauer S, Colombel J-F, Sandborn WJ, и др. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 22 август 2013 г.;369(8):699–710.
Motoya S, Watanabe K, Ogata H, Kanai T, Matsui T, Suzuki Y, и др. Vedolizumab in Japanese patients with ulcerative colitis: A Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study. PLoS One. 2019 г.;14(2):e0212989.
Kirchgesner J, Desai RJ, Beaugerie L, Schneeweiss S, Kim SC. Risk of Serious Infections With Vedolizumab Versus Tumor Necrosis Factor Antagonists in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 30 декабрь 2020 г.;S1542-3565(20)31726-2.