К пегилированному интерферону образуется менее 1% нейтрализующих антител[1]
Препараты интерферона бета-1а и интерферона бета-1b проявляют иммуногенные свойства. Это приводит к тому, что у пациентов, находящихся на терапии, могут образоваться связывающие и нейтрализующие антитела (НАТ) к этим активным веществам. Многие исследования продемонстрировали, что по результатам МРТ обследований НАТ оказывают влияние на биологическую активность и терапевтическую эффективность интерферона-бета.[2]
Появление нейтрализующих антител (НАТ) связано с уменьшением и потерей клинической эффективности интерферона бета1. У НАТ-позитивных пациентов такие показатели, как частота обострений и активность заболевания, наблюдаемая на МРТ головного мозга, значительно выше, чем у НАТ-негативных.[3]
У НАТ-позитивных пациентов по сравнению с отсутствием НАТ
Частота НАТ-позитивных пациентов в клинических плацебо-контролируемых исследованиях[4]
Пациенты, которые продолжительное время находятся на терапии рекомбинантным интерфероном бета, продуцируют антитела к данной молекуле. Такая закономерность прослеживается среди других биологических продуктов, связанных с выработкой антител, включая интерферон альфа, эритропоэтин, фактор VIII и человеческий инсулин. Очевидно, что чем ближе продукт к природному антигену вида, тем менее вероятна генерация антител.
Интерфероны бета существенно различаются по своей иммуногенности. Интерферон бета-1б отличается от человеческого делецией метионина-1, мутацией цистеина-17 в серин и отсутствием гликозилирования. Для достижения оптимального уровня специфической активности вес белка в одной дозе интерферона бета-1б увеличен примерно в 10 раз, по сравнению с интерферонами бета-1а. Все это может привести к усилению агрегации и повышению его антигенности.
Интерферон бета-1а, напротив, идентичен в первичной и вторичной структуре нативной формы и продуцируется в клетках млекопитающих — системе, ассоциируемой с меньшим количеством загрязняющих веществ в клетке-хозяине. Доля пациентов, у которых есть нейтрализующие антитела, колеблется от 2% до >40%. У большинства пациентов НАТ образуются или определяются в течение 6-18 месяцев после начала терапии. Пациенты на интерфероне бета-1б имеют тенденцию конвертироваться в положительных раньше, чем пациенты на интерфероне-бета 1а.[4]
Влияние НАТ к интерферону-бета на клинические результаты и результаты МРТ[4]
В PubMed был проведен поиск информации об антителах к интерферону бета при терапии рассеянного склероза. Из 236 статей 103 былиbоригинальными, обзорными или контролируемыми клиническими исследованиями интреферонов бета, в которых проводились измерения антител. Для оценки влияния НАТ были выбраны рандомизированные контролируемые исследования при терапии рассеянного склероза со слепым анализом НАТ, а также контролируемые нерандомизированные исследования со слепой оценкой НАТ продолжительностью не менее 3 лет.
Зачастую НАТ появляются в виде низкоаффинных антител в небольших концентрациях, а позднее их аффинность увеличивается в более высоких концентрациях. Хотя биологический ответ антител к интерферону бета может проявиться через 9–12 месяцев, клинические проявления — преимущественно обнаруживаются только через 12–18 месяцев после начала терапии. Следовательно, только исследования достаточной продолжительности (≥ 3 года) и слепая оценка статуса НАТ были классифицированы как I уровень доказательности влияния НАТ. Испытания меньшей продолжительностью (2–3 года) и слепая оценка статуса НАТ были классифицированы как доказательность II уровня , а испытания с неподходящей продолжительностью (<2 года) и / или без слепой оценки статуса НАТ были классифицированы как свидетельство III уровня.[4]
| Исследование | Препарат IFN | Кол-во пациентов | Продолжи- тельность (годы) | СЧО | МРТ актив- ность | Прогресси- рование заболевания | Интенсив- ность МРТ активности | Первичная конечная точка | Уровень доказа- тельности (оценка НАТ) |
| IFNB MS | Бетаферон | 249 | 3 | +(*) | +(ns) | +(ns) | +(ns) | I | I |
| Rudicket al. | Авонекс | 158 | 2 | -(ns) | +(ns) | +(ns) | Н/Д | I | II |
| PRISMS | Ребиф® | 373 | 4 | +(**) | +(***) | I | I | ||
| SPECTRIMS | Ребиф® | 413 | 3 | +(ns) | Н/Д | - (ns) | Н/Д | I | I |
| Durelliet al. | Бетаферон/ Авонекс | 188 | 2 | +(ns) | Н/Д | Н/Д | Н/Д | III | II |
| Panitchet al. | Ребиф®/ Авонекс | 767 | 48 недель | +(ns) | +(***) | Н/Д | Н/Д | I | III |
| Polmanet al. | Бетаферон | 360 | 3 | +(**) | Н/Д | +(ns) | +(**) | I | I |
| Sorensenet al. | Бетаферон/ Авонекс/ Ребиф® | 541 | 5 | +(**) | Н/Д | +(ns) | +(ns) | III | I |
| Kapposet al. | Авонекс | 802 | 4 | +(*) | +(*) | +(*) | +(ns) | I | I |
+: результаты хуже среди НАТ-позитивных, чем НАТ-негативных пациентов
-: результаты лучше среди НАТ-позитивных, чем НАТ-негативных пациентов
I: исследование с достаточной продолжительностью (>=3 лет) и слепой оценкой НАТ статуса
II: исследование со средней продолжительностью (2-3 года) и слепой оценкой НАТ статуса
III: исследование с неподходящей продолжительностью (менее 2 лет) и/или без слепой оценки НАТ статуса
Н/Д — нет данных;
ns — статистически незначимо;
*P < 0.05;
**P < 0.01;
***P < 0.001
НАТ — нейтрализующие антитела
СЧО — среднегодовая частота обострений
ИФН —интерферон
CP-150095 апрель 2022