К пегилированному интерферону образуется менее 1% нейтрализующих антител[1]

Препараты интерферона бета-1а и интерферона бета-1b проявляют иммуногенные свойства. Это приводит к тому, что у пациентов, находящихся на терапии, могут образоваться связывающие и нейтрализующие антитела (НАТ) к этим активным веществам. Многие исследования продемонстрировали, что по результатам МРТ обследований НАТ оказывают влияние на биологическую активность и терапевтическую эффективность интерферона-бета.[2]

Появление нейтрализующих антител (НАТ) связано с уменьшением и потерей клинической эффективности интерферона бета1. У НАТ-позитивных пациентов такие показатели, как частота обострений и активность заболевания, наблюдаемая на МРТ головного мозга, значительно выше, чем у НАТ-негативных.[3]

У НАТ-позитивных пациентов по сравнению с отсутствием НАТ

group_373.png

group_374.png

group_375.png

group_374_1.png

Источники:[2][3]

Частота НАТ-позитивных пациентов в клинических плацебо-контролируемых исследованиях[4]

Пациенты, которые продолжительное время находятся на терапии рекомбинантным интерфероном бета, продуцируют антитела к данной молекуле. Такая закономерность прослеживается среди других биологических продуктов, связанных с выработкой антител, включая интерферон альфа, эритропоэтин, фактор VIII и человеческий инсулин. Очевидно, что чем ближе продукт к природному антигену вида, тем менее вероятна генерация антител.

Интерфероны бета существенно различаются по своей иммуногенности. Интерферон бета-1б отличается от человеческого делецией метионина-1, мутацией цистеина-17 в серин и отсутствием гликозилирования. Для достижения оптимального уровня специфической активности вес белка в одной дозе интерферона бета-1б увеличен примерно в 10 раз, по сравнению с интерферонами бета-1а. Все это может привести к усилению агрегации и повышению его антигенности.

Интерферон бета-1а, напротив, идентичен в первичной и вторичной структуре нативной формы и продуцируется в клетках млекопитающих — системе, ассоциируемой с меньшим количеством загрязняющих веществ в клетке-хозяине. Доля пациентов, у которых есть нейтрализующие антитела, колеблется от 2% до >40%. У большинства пациентов НАТ образуются или определяются в течение 6-18 месяцев после начала терапии. Пациенты на интерфероне бета-1б имеют тенденцию конвертироваться в положительных раньше, чем пациенты на интерфероне-бета 1а.[4]

Group_357.png

Влияние НАТ к интерферону-бета на клинические результаты и результаты МРТ[4]

В PubMed был проведен поиск информации об антителах к интерферону бета при терапии рассеянного склероза. Из 236 статей 103 былиbоригинальными, обзорными или контролируемыми клиническими исследованиями интреферонов бета, в которых проводились измерения антител. Для оценки влияния НАТ были выбраны рандомизированные контролируемые исследования при терапии рассеянного склероза со слепым анализом НАТ, а также контролируемые нерандомизированные исследования со слепой оценкой НАТ продолжительностью не менее 3 лет.

Зачастую НАТ появляются в виде низкоаффинных антител в небольших концентрациях, а позднее их аффинность увеличивается в более высоких концентрациях. Хотя биологический ответ антител к интерферону бета может проявиться через 9–12 месяцев, клинические проявления — преимущественно обнаруживаются только через 12–18 месяцев после начала терапии. Следовательно, только исследования достаточной продолжительности (≥ 3 года) и слепая оценка статуса НАТ были классифицированы как I уровень доказательности влияния НАТ. Испытания меньшей продолжительностью (2–3 года) и слепая оценка статуса НАТ были классифицированы как доказательность II уровня , а испытания с неподходящей продолжительностью (<2 года) и / или без слепой оценки статуса НАТ были классифицированы как свидетельство III уровня.[4]

Исследование
Препарат
IFN
Кол-во
пациентов
Продолжи-
тельность
(годы)
СЧО
МРТ
актив-
ность
Прогресси­-
рование
заболевания
Интенсив-
ность
МРТ активности
Первичная
конечная точка
Уровень
доказа-
тельности
(оценка НАТ)
IFNB MS
Бетаферон
249
3
+(*)
+(ns)
+(ns)
+(ns)
I
I
Rudicket al.
Авонекс
158
2
-(ns)
+(ns)
+(ns)
Н/Д
I
II
PRISMS
Ребиф®
373
4
+(**)
+(***)
I
I
SPECTRIMS
Ребиф®
413
3
+(ns)
Н/Д
- (ns)
Н/Д
I
I
Durelliet al.
Бетаферон/ Авонекс
188
2
+(ns)
Н/Д
Н/Д
Н/Д
III
II
Panitchet al.
Ребиф®/ Авонекс
767
48 недель
+(ns)
+(***)
Н/Д
Н/Д
I
III
Polmanet al.
Бетаферон
360
3
+(**)
Н/Д
+(ns)
+(**)
I
I
Sorensenet al.
Бетаферон/ Авонекс/ Ребиф®
541
5
+(**)
Н/Д
+(ns)
+(ns)
III
I
Kapposet al.
Авонекс
802
4
+(*)
+(*)
+(*)
+(ns)
I
I

+: результаты хуже среди НАТ-позитивных, чем НАТ-негативных пациентов

-: результаты лучше среди НАТ-позитивных, чем НАТ-негативных пациентов

I: исследование с достаточной продолжительностью (>=3 лет) и слепой оценкой НАТ статуса

II: исследование со средней продолжительностью (2-3 года) и слепой оценкой НАТ статуса

III: исследование с неподходящей продолжительностью (менее 2 лет) и/или без слепой оценки НАТ статуса

Н/Д — нет данных;

ns — статистически незначимо;

*P < 0.05;

**P < 0.01;

***P < 0.001

НАТ — нейтрализующие антитела
СЧО — среднегодовая частота обострений
ИФНинтерферон

CP-150095 апрель 2022